Durante il basso medioevo sorgono, lungo la via Francigena, numerosi ospedali per l’assistenza ai pellegrini che si recano o tornano da Roma: il fenomeno è documentato anche ad Acquapendente dal 1235.
Il primo di cui si ha notizia è l’Ospedale del Ponte di Paglia, poi quello dei Frati Continenti. Importante è l’ospedale di San Lazzaro, fondato per l’assistenza ai lebbrosi, fuori porta San Sepolcro, di esso si ha notizia ancora nel 1553, in un documento che riporta l’esenzione dalle decime dello stesso.
La storia degli ospedali è nota dagli atti delle numerose dispute per averne il controllo tra il vescovo di Orvieto, cui la diocesi apparteneva dal 1171 e la comunità aquesiana. Secondo il Biondi, nel 1315, presso l’ospedale di San Gregorio, alloggia San Rocco che passando per Acquapendente opera molte guarigioni miracolose.
Quasi tutti gli Ospedali nascono in abitazioni private nei pressi della Francigena e vengono poi amministrati da ecclesiastici. La funzione dell’Ospedale all’epoca è principalmente quella di ospizio per poveri e malati che si dirigono in pellegrinaggio a Roma.
Nel 1406, per volontà testamentaria di Alessandrina, moglie di ser Bartolomeo Ceccarelli, viene fondato l’ospedale di San Giovanni, proprio all’inizio del tratto urbano della Francigena dove esisteva già quello di Santa Maria e dove esiste tuttora l’ospedale cittadino.
Domenico di Bartolo, Cura e governo degli infermi (Siena, Ospedale di Santa Maria della Scala)
Nel XV secolo, in seguito a dispute e cattiva gestione da parte dei Rettori, tutti gli ospedali vengono riuniti sotto un’unica amministrazione, che la comunità, nel 1471, affida all’ospedale di Santa Maria della Scala di Siena che lo terrà per circa tre secoli.
All’epoca in cui nasce Girolamo Fabrizi, le numerose strutture ospedaliere, alcune delle quali esistenti almeno dal XIII secolo, sono ormai riunite nell’ospedale di “Santa Maria della Scala”, situato nel luogo dell’attuale struttura. 
Stemma sopra il portale dell’ospedale